德国平格/马丁斯里德,2023年9月18日。 Medigene AG(Medigene, “公司”,FSE: MDG1, Prime Standard),一家致力于发现和开发以实体瘤为目标的T细胞免疫疗法的免疫肿瘤平台公司,今天宣布已经为MDG2011选择了其铅候选物,这是针对KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)G12V与HLA-A*11的经T细胞受体工程化的T细胞(TCR-T)疗法,并与公司的PD1-41BB共刺激开关蛋白(CSP)技术联合使用。
Medigene的端到端(E2E)平台已经成功地不仅生成了一个,而是生成了三个KRAS G12V-HLA-A*11 TCRs,每个都具有不同的、多个HLA-A*11亚型识别模式,这些模式超过了公司对高度特异性、敏感性和潜在更安全(3S)TCRs的选择标准。在运用Medigene专有的算法评估每个3S TCR的独特特征后,包括肽特异性、肿瘤细胞识别和离目标毒性,公司已经将其中一个3S TCR优先作为铅产品推进到MDG2011项目的临床前阶段。
“我们E2E平台生成和优化3S TCRs的独特方法继续超出预期,当我们在针对KRAS G12V-A11的MDG2011项目中必须从三个强有力的候选者中选择一个铅产品时,我们非常高兴地面临着积极的挑战,”Medigene首席执行官Selwyn Ho博士说。
“这第一个mKRAS(突变KRAS)铅TCR的选择进一步验证了我们在新抗原和癌-睾丸抗原两方面生成3S TCRs的能力。通过将我们所有的TCR与我们的PD1-41BB或CD40L-CD28共刺激开关蛋白组合,我们坚信我们的方法将持续提供最佳的TCR-T疗法,从而改善难治实体瘤患者的结局。我们期待在2023年最后一个季度的科学会议上首次呈报MDG2011的临床前数据。”
公司的E2E平台继续生成具有独特属性的3S TCRs,这些属性为Medigene的TCR-T疗法的潜力增加了额外的维度,并确认了公司的发现研究工作。其中一个这样的属性是识别KRAS G12V和G12C突变的双特异性TCR候选物的鉴定。未来的定向TCR发现工作将能够识别一个优化的KRAS G12C特异性TCR铅产品。除了为MDG2011项目选择的那个之外,其余两个KRAS G12V-A11 TCR将被添加到Medigene的KRAS TCR库中,以备将来与每个TCR的配置文件相匹配的产品愿景。已经为每个TCR提交了专利。
MDG2011是Medigene将其产品管线扩展到多个KRAS突变和HLAs(人类白细胞抗原)的新抗原(也称为致癌驱动突变)库的第一个项目,包括但不限于:
- KRAS G12V-HLA-A*11 (MDG2011)
- KRAS G12V-HLA-A*03 (MDG2012)
- KRAS G12D-HLA-A*11 (MDG2021)
这些TCR将与PD1-41BB和/或CD40L-CD28共刺激开关蛋白组合,以增强Medigene TCR-T细胞的渗透性、增殖性、持久性和增强的细胞毒功能,同时减轻肿瘤微环境的免疫抑制作用。
新抗原是肿瘤特异性抗原,在肿瘤的生长和维持中起关键作用。这些突变在许多实体瘤中都可以找到,其患病率因癌症类型而异。重要的是,如果存在,这些突变将在每个肿瘤细胞中找到。KRAS突变被广泛认为是最常见的致癌基因突变,存在于约30%的实体瘤中,如胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌。表达KRAS突变的实体瘤的全球发病率估计超过30万患者。
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关于Medigene AG
Medigene AG(FSE:MDG1)是一家致力于开发T细胞疗法以有效消除癌症的免疫肿瘤平台公司。其端到端技术平台,建立在多个专有和独家TCR生成和优化以及产品增强技术之上,使Medigene能够创建用于多种实体瘤适应症的最佳的、经T细胞受体工程化的T细胞(TCR-T)疗法,这些疗法在安全性和疗效方面进行了优化。该平台为公司自己的治疗产品管线和合作伙伴提供了产品候选物。欲了解更多信息,请访问www.medigene.com。
关于Medigene的端到端平台
Medigene的免疫疗法帮助激活患者自己的防御机制,利用T细胞与癌症作斗争。Medigene的端到端平台结合了多个专有和独家的TCR生成和优化以及产品增强技术,使Medigene能够创建最佳的、差异化的TCR-T疗法。该平台包括多个TCR生成和优化技术(例如,同种异体HLA(Allo-HLA)TCR启动),以及帮助开发差异化TCR-T疗法的产品增强技术(例如,PD1-41BB和CD40L-CD28共刺激开关蛋白,精确配对)。与BioNTech、2seventy bio和鸿生科技等多家公司的合作继续验证了平台资产和技术的价值。
关于Medigene的TCR-T细胞
T细胞是Medigene治疗方法的核心。Medigene的免疫疗法帮助激活患者自己的防御机制,利用T细胞与癌症作斗争。Medigene的疗法将肿瘤特异性T细胞受体(TCR)赋予患者自己的T细胞,创造出具有增强的癌细胞检测和有效杀伤能力的TCR修饰T细胞。
Medigene的免疫疗法设计旨在克服患者对癌细胞的耐受性和肿瘤诱导的免疫抑制。通过在体外激活患者的T细胞、对其进行肿瘤特异性TCR的遗传修饰并扩增所产生的激活TCR-T细胞,患者可以快速获得大量的肿瘤特异性T细胞来对抗癌症。
关于Medigene的PD1-41BB共刺激开关蛋白
通过PD-1/PD-L1通路检查点抑制:
实体瘤细胞对激活的T细胞杀伤活性敏感,但可以通过在其表面产生称为“检查点蛋白”的抑制分子,如程序性死亡配体1(PD-L1),来逃避这种杀伤活性。当这种情况发生时,表达PD-1(PD-L1的天然受体)的激活T细胞将被失活。PD-L1的表达是肿瘤的一种适应性免疫抵抗机制,可以帮助它们生存和生长。
4-1BB(CD137)共刺激信号通路:
对抗原的有效T细胞免疫反应通常需要通过T细胞受体(TCR)的初级抗原刺激和共刺激信号。4-1BB蛋白的胞内信号域提供了一个众所周知的通路来实现共刺激和增强的T细胞反应。
Medigene的PD1-41BB开关受体利用肿瘤企图进行自我防御的机制反过来对抗肿瘤,通过用4-1BB的激活信号域替代PD-1的抑制信号域。因此,开关受体向TCR-T细胞传递激活信号,而不是使T细胞失活。在PD-L1阳性肿瘤细胞存在下,PD1-41BB修饰的TCR-T细胞强烈增殖,并在重复接触时杀死更多的肿瘤细胞。此外,这些开关受体信号使TCR-T细胞能够在葡萄糖水平低下或TGFÎ2水平高的两个特点极为恶劣的肿瘤微环境中发挥更好的作用。
关于Medigene的CD40L-CD28共刺激开关蛋白
CD40L/CD40通路在免疫调节和稳态中起重要作用。CD40L(配体)和CD40蛋白在激活各种免疫细胞方面发挥关键作用,包括树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。CD40L-CD28开关受体通过CD28域提供共刺激信号,同时通过CD40L与CD40结合增强抗原呈递细胞的功能。因此,CD40L-CD28开关受体既提供共刺激信号又增强抗原呈递,从而增强TCR-T细胞的功能。
