2023年10月23日,德国普莱内格/马丁斯里德。专注于发现和开发固态肿瘤T细胞免疫治疗的免疫肿瘤平台公司Medigene AG(简称Medigene,股票代码:MDG1,标准板)今天公布了首次临床前数据,显示将优化亲和力的T细胞受体(rTCR)与PD1-41BB共刺激开关蛋白(CSP)结合在一起时,不仅对癌胎蛋白抗原(CTA)纽约食管鳞状细胞癌-1(NY-ESO-1)/L抗原家族成员1a(LAGE-1a)具有增强和持续的肿瘤杀伤能力,而且首次公布的数据显示,对KRAS突变体G12V也具有同样的效果。
该研究 posters题为《利用优化亲和力的T细胞受体与PD1-41BB开关蛋白结合来缓解肿瘤微环境诱导的免疫抑制,为第三代TCR-T疗法开发优质的候选物》,将于2023年10月23日西班牙马德里ESMO大会结束后在Medigene网站公布: https://medigene.com/science/abstracts/
Medigene科学负责人Prof. Dolores Schendel表示:“肿瘤微环境中的免疫抑制作用仍然是许多T细胞包括工程T细胞在对抗固态肿瘤时面临的主要挑战。我们很高兴报告这些令人鼓舞的临床前数据,显示将我们的PD1-41BB共刺激开关蛋白与不同优化亲和力的T细胞受体如NY-ESO-1/LAGE-1a或KRAS突变体G12V结合时,T细胞功能明显增强。将PD1-41BB共刺激开关蛋白与优化亲和力的T细胞受体结合,有望克服免疫抑制的肿瘤微环境,从而改善TCR-T疗法的安全性、有效性和持久性效果。”
在固态肿瘤微环境中,PD-L1的表达在肿瘤细胞表面上强烈抑制T细胞功能。PD-L1与T细胞表面的PD-1结合可以防止T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。此外,PD-L1通过PD-1受体向T细胞发送信号也限制T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒反应,同时诱导T细胞耗竭。
研究结果显示,通过将优化亲和力的T细胞受体如NY-ESO-1/LAGE-1a或KRAS突变体G12V与PD1-41BB共刺激开关蛋白结合,不仅可以阻断PD-1/PD-L1轴,同时通过正面41BB信号也可以增加T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒反应,从而缓解免疫抑制的肿瘤微环境。
研究表明T细胞受体表达NY-ESO-1/LAGE-1a或KRAS突变体G12V以及PD1-41BB共刺激开关蛋白在TCR-T细胞中的表达明显。NY-ESO-1/LAGE-1a或KRAS突变体G12V特异性的rTCR与PD1-41BB共刺激开关蛋白结合后,T细胞在黑色素瘤和胰腺癌细胞系中的多功能性明显增强,效应细胞、刺激性和趋化性细胞因子水平升高。
与不含PD1-41BB共刺激开关蛋白的TCR-T细胞相比,表达rTCR和PD1-41BB共刺激开关蛋白的TCR-T细胞在几种不同来源的肿瘤细胞系中分泌的干扰γ明显增加。PD1-41BB共刺激效应高度依赖于rTCR对NY-ESO-1/LAGE-1a或KRAS突变体G12V的特异性识别,以及肿瘤细胞对抑制性配体PD-L1的表达。
与不含PD1-41BB共刺激开关蛋白的TCR-T细胞相比,表达KRAS突变体G12V特异性rTCR和PD1-41BB共刺激开关蛋白的TCR-T细胞对3D肿瘤球体的杀伤能力显著增强且持久。
