圣地亚哥,2023年8月22日–GemPharmatech 欣然宣布,在经过四年的严格研究和验证之后,我们独立开发的完全抗体基因人源化小鼠模型 NeoMabTM 正式发布。NeoMabTM 的设计专门针对生物技术公司和制药企业日益增长的治疗性抗体开发需求。
NeoMabTM 建立在广泛认可的 BALB/c 遗传背景之上,使其非常适合行业领先的抗体发现。该模型保留了天然的小鼠恒定区编码基因,同时将人源可变基因库整合到内源位点中(见图1)。这种策略产生了一个强大的模型,它协同小鼠免疫系统的优势和人源特异性可变区,使其成为推动抗体发现和创新研究的理想候选。
NeoMabTM 模型的人源化策略
通过广泛的体内和体外实验,NeoMabTM 小鼠模型展现了以下卓越特性:
- 人源化可变基因使用频率:NeoMabTM 小鼠采用人源 V(D)J 基因来编码抗体,其基因使用频率和序列多样性与人类观察到的非常相似。
- 有效的免疫系统:NeoMabTM 小鼠保持完整的免疫系统,其多样免疫细胞亚群的比例与 BALB/c 小鼠中发现的相似。
- B 细胞发育无障碍:NeoMabTM 小鼠表现出无阻碍的抗体类别转换、体细胞高频突变和 B 细胞发育。这些小鼠的血清中免疫球蛋白水平与 BALB/c 背景小鼠相当。
- 强大的免疫反应:在接种抗原后,NeoMabTM 小鼠表现出与 BALB/c 小鼠相似的抗原特异性血清滴度。
从 NeoMabTM 小鼠模型获得的抗体具有以下优势:
- 高亲和力:从 NeoMabTM 小鼠获得的抗体表现出 10-10 到 10-8 左右的亲和力范围(通过 SPR 检测评估),可与 FDA 批准的治疗性抗体药物相当或甚至超过。
- 有效的体内和体外功能:NeoMabTM 衍生抗体的体外功能活性和体内疗效与 FDA 批准的治疗性抗体药物观察到的非常相似。
- 降低免疫原性风险:由于人源抗体基因背景带来的更高成功率,这些抗体更不太可能触发免疫反应。
NeoMabTM 是 GemPharmatech 的完全抗体基因人源化模型,它与我们先进的技术平台无缝集成。它不仅为前瞻性制药企业简化了临床前发现和验证过程,还利用许可协议和高通量筛选平台来有效地促进目标的实现。这种方法优化了资本投资,加速了创新药物开发,最终为突破性进展铺平了道路。我们的使命是把想法转化为切实可行的解决方案,培育协作伙伴关系,并在科学进步和医疗保健成果提高的领域中实现共赢。
探索完全抗体基因人源化模型
自 1986 年 OKT3 药物(Ecker, Jones 等,2015)的开创性批准以来,治疗性抗体的发展历程见证了快速而变革性的进步,巩固了它们作为现代生物制药的关键方面的地位。尽管取得了成功,但挑战仍在持续,包括抗体药物开发中的成功率低、成本高和时间线延长。抗药物抗体(ADA)的问题对这些被归类为大分子药物的治疗性抗体构成重大关注。在临床前阶段减少 ADA 形成风险仍是一个复杂的任务。
抗体人源化进展 (Lu 等,《生物医学科学杂志》,2020年)
为了尽量减少 ADA,治疗性抗体已经从小鼠抗体、嵌合抗体、工程抗体、人源化抗体到完全人源抗体阶段发展(Lu, Hwang 等,2020年)(见图2)。广泛的研究表明,抗体中人源序列的比例越高,ADA 风险越低(Safdari, Farajnia 等,2013年)。然而,人源化需要额外的成本和时间,甚至人源化抗体也不能完全消除 ADA 的潜在风险。例如,针对 PCSK9 的抗体,完全人源抗体阿利罗单抗和伊伏单抗从转基因小鼠中获得,并已成功上市。相比之下,博科西单抗未能通过III期临床试验,原因是其 ADA 形成(Ridker,Tardif 等,2017年)。相比之下,完全由人源序列编码的完全人源抗体具有明显的优势。
获批抗体的抗体发现和工程(Lyu, Xiaochen 等,《抗体治疗》,2022年)
到2022年,已有超过160种抗体疗法获得商业批准,其中完全人源抗体占很大比例(Lyu, Zhao等,2022年)。在当年销售额排名前50的抗体药物中,完全人源抗体占45%。值得注意的是,70%的获批完全人源抗体来自转基因小鼠,突出了它们的疗效和潜力。
第一代完全抗体基因人源化模型采用“TG + KO”技术,在小鼠中产生具有人源抗体基因片段的转基因小鼠,同时敲除内源抗体基因。这导致了1994年建立的 HuMab(Lonberg, Taylor等,1994; Taylor, Carmack等,1994)和1997年开发的 XenoMouse(Jakobovits,1995)等平台,它们对19种获批完全人源抗体做出了重大贡献。后续的一代利用 siRNA 技术沉默内源抗体基因表达,代表性平台包括2007年的VelocImmune(Murphy,Nakajima等,2014)。这些模型为完全人源抗体的发现和开发奠定了基础。
尽管转基因小鼠技术取得重大进展,但这些模型仍存在一定局限性。例如,人源可变区基因组入位点数有限,导致抗原刺激后抗体反应范围受限;存在潜在的免疫原性风险,因为小鼠恒定区序列未改变等(Bruggemann, Osborn等,2015)。此外,这些模型需要进行繁杂的后代筛选工作以获得理想的人源化效果,整个过程耗时长、成本高。
GemPharmatech 通过原位人源化策略,在 BALB/c 小鼠内源抗体座位直接敲入人源抗体可变区基因组,构建出 NeoMabTM 模型。这一策略避免了转基因随机插入的局限,实现了对抗体可变区和恒定区的完全人源化改造。NeoMabTM 模型在保持小鼠免疫系统完整性的同时,提供完全人源化的抗体响应。其抗体亲和力高,功能活性强,免疫原性低,完全满足创新药物研发的需求。
GemPharmatech 将继续致力于 NeoMabTM 平台的优化升级,并积极拓展人源化模型在新药研发各阶段的应用。我们衷心希望这一技术成果能够惠及广大科研工作者,共同推动抗体药物发展进入新的里程碑。
